混悬注射剂，是指将固体药物分散于液体中制成的一类供肌肉或静脉注射用制剂。混悬注射剂一般通过降低药物溶解度来增加单次给药剂量、延长药物释放时长。

目前大多数 FDA 批准的混悬注射剂都具有持续的药物释放特性（从数小时延长至数天或数周）。同时，FDA 认为，传统溶出方法的高剪切力特性可能会导致药物的体外溶出度结果与体内药代动力学行为之间存在显著差异。

在FDA 溶出度方法数据库中，更低流体剪切力的流池法被收载用于多种混悬注射剂的体外释放度测试，例如：醋酸/磷酸钠注射混悬液、注射混悬液、龙注射混悬液等。

本文将分享某混悬注射剂的体外释放度研究案例，并在方法开发的过程中评估桨法和流池法的不同测试条件对混悬注射剂体外释放度的影响。

桨法（USP  Apparatus 2)

锐拓RT612-AT 自动取样溶出系统

流池法（USP  Apparatus 4)

锐拓RT7流池法溶出系统

方法筛选

Method Screening

在前期方法筛选过程中，我们对比了桨法和流池法不同测试条件下的混悬注射剂的体外释放行为。各个测试条件的体外释放度结果如下图所示（由于技术保密协议，这里将省略溶出方法的测试参数和溶出介质）：

本混悬注射剂的预期体内释放时间为12小时。桨法测试条件下的高剪切特性导致样品的体外释放速度过快，与预期的体内释放时长有很大差异。

相比之下，流通池法能够提供跟药物释放部位更加接近的流体环境。通过调整流通池的测试参数，我们可以获得不同释放速率的溶出曲线，例如上图Method A ~ Method C。然后，根据样品在体内的预期释放时长，我们选择Method B作为下一步方法优化的基础。

进一步优化方法参数后，流池法测试结果的重复性和区分力均能满足客户预期。其中，以不同生成工艺的三批混悬注射剂样品（Lot A, Lot B, Lot C）为例。在优化后的测试条件下，三批不同生成工艺的样品表现出不同的体外释放行为。通过这些有区分力的体外释放度测试结果，我们能有效地评估不同生成工艺对混悬注射剂释放度的影响。

在FDA 溶出度方法数据库中，可以查询到的混悬注射剂的体外释放度测试基本都是用流池法。由此可见，流池法在混悬注射剂的体外释放度测试方面有明显的技术优势，是其他溶出方法很难取代的。

流池法的低剪切力特性使得其样品释放时长更容易与体内预期相吻合，能更好地体现混悬注射剂在平缓流体环境下的释放行为。考虑到混悬注射剂的体内释放环境不可能存在很强的流体剪切力，所以可以预见地，流池法能更好地评估混悬注射剂在体内的释放行为。另外，对于混悬注射剂，溶出方法的流体剪切力更低也意味着该方法可以有更好的区分力，更容易发现不同工艺参数或不同处方设计对样品释放度的影响，为制剂研发和工艺处方优化提供很好的数据支持。